Socialstyrelsen
Sjældne Handicap

- find mere viden om sjældne handicap på socialstyrelsen.dk/handicap/sjaeldnehandicap

Udgivet 1. gang Sept '95

Genetik & arvegang

De fleste egenskaber hos mennesket udvikles i et samspil mellem på den ene side medfødte anlæg og på den anden side miljømæssige og sociale faktorer. Men nogle egenskaber skyldes alene medfødte anlæg. Som eksempler på det sidste kan nævnes farveblindhed, blodtype og en række medfødte sygdomme og handicap. I det følgende gives en kort indføring i de vigtigste genetiske forhold, som har betydning for forståelsen af arvelige mekanismer ved medfødte handicap.

Arveanlæg
Menneskets arveanlæg består af 46 kromosomer, som findes i alle organismens celler. Kromosomerne bestemmer vores arvelige egenskaber. De 46 kromosomer udgør 23 par, der er blevet nummereret efter størrelse. Kromosompar nr. 1 er størst. Et kromosompar består af to kromosomer, som er arvet fra henholdsvis faderen og moderen.

De første 22 kromosompar kaldes autosomale og består hver af to kromosomer, der indeholder anlæg for samme egenskaber. Disse 22 kromosompar findes hos både mænd og kvinder, mens kromosompar nr. 23 er forskelligt hos de to køn. Hos kvinder består det af to ens kromosomer, kaldet x-kromosomer, mens det hos mænd består af to forskellige kromosomer, kaldet henholdsvis x- og y-kromosomet. Disse kromosomer betegnes kønskromosomer, da de bestemmer menneskets køn.

Æg og sædceller indeholder hver kun 23 enkelt kromosomer, som ved befrugtningen bliver til 23 par. Fostret får herved to anlæg for hver egenskab.

Figur 1: Basepar langs to DNA molekyler

Tilsammen indeholder kromosomerne 50-100.000 gener, som regulerer udviklingen fra det befrugtede æg til det færdigudviklede foster, og som regulerer de enkelte cellers funktion i kroppen. De enkelte gener består af DNA-molekyler. Kombinationen af disse DNA-molekyler varierer fra menneske til menneske, hvilket betyder, at vores arvelige egenskaber er forskellige.

Et gen indeholder op til flere tusinde basepar, og det er rækkefølgen af disse baser, som bliver „læst", og derved resulterer i udviklingen af den indeholdte egenskab. Hvis der mangler blot en enkelt base, kan informationen ikke „læses".

En forandring i et DNA-molekyle kaldes en mutation og vil i nogle tilfælde være årsag til fejludvikling af fostret eller til fejlfunktion af bestemte celler. Ændring i antallet af kromosomer samt tab eller forskydning af en del af et kromosom kan også resultere i fejludvikling og dermed et medfødt handicap.

Arvegang
Når en af forældrene har en kromosomfejl i arveanlægget, kan dette anlæg gives videre til et kommende barn. Da mennesket kun giver halvdelen af sine arveanlæg videre til et kommende barn, vil der i gennemsnit være 50% sandsynlighed for, at kromosomfejlen videregives.

Man skelner mellem autosomal og kønsbunden arvegang, afhængig af på hvilket kromosom anlægget findes. Endvidere skelnes mellem dominante og recessive arveanlæg. Sidstnævnte skyldes, at vi normalt har to arveanlæg for hver egenskab, og at det ene oftest dominerer over det andet, som således betegnes vigende eller recessivt. Når det gælder dominante arveanlæg kan fejl i ét anlæg resultere i sygdom, mens der ved recessive anlæg skal være fejl i begge anlæg for samme egenskab, før det resulterer i sygdom.

Arvelige sygdomme kan videregives på følgende måder:

Figur 2: Dominant arvegang

Ved autosomal dominant arvegang vil blot en af forældrene have arveanlægget og selv have sygdommen. Der vil ved hver fødsel være 50% sandsynlighed for, at barnet får anlægget og dermed arver sygdommen.

Figur 3: Recessiv arvegang

 

Ved autosomal recessiv arvegang skal begge forældre have arveanlægget, men ingen af dem har sygdommen. Begge forældre er anlægsbærere. Der vil ved hver fødsel være 50% sandsynlighed for, at barnet kun får anlægget fra en af forældrene og dermed bliver bærer af arveanlægget, men uden at have sygdommen. Der vil være 25% sandsynlighed for, at barnet får anlægget fra begge forældre og dermed arver sygdommen. I 25% af tilfældene vil barnet hverken få anlægget fra faderen eller moderen.

Ved kønsbunden arvegang sidder arveanlægget på et af kønskromosomerne. Da der ikke kendes arveanlæg på y-kromosomet, som medfører sygdom, vil kønsbunden arvegang i praksis være bundet til x-kromosomet. Især drenge vil få sygdomme ved x-bunden arvegang.

Da manden kun har ét x-kromosom, vil et x-bundet arveanlæg altid komme til udtryk hos ham. Han vil ligeledes give anlægget videre til de piger, han får, da de altid arver mandens
x-kromosom. Derimod kan drenge ikke arve anlægget fra deres far, da de får faderens y-kromosom.

Piger, som arver anlægget fra enten faderen eller moderen, vil blive anlægsbærere. Dvs. de har anlægget, men det kommer ikke til udtryk.

Hos piger vil det ene x-kromosom blive inaktiveret, hvilket sædvanligvis sker for det kromosom, der indeholder en genetisk fejl. Piger skal således arve anlæg for x-bunden sygdom fra både faderen og moderen, før den kommer til udtryk. Undertiden kan inaktiveringen dog være ufuldstændig, hvilket resulterer i, at sygdommen viser sig i mild grad. Dette kendes bl.a. ved fragilt
x-syndrom.

Kvinder, som er anlægsbærere, kan give anlægget videre til børn af begge køn, men kun hos drenge vil det komme til udtryk, da de kun har et x-kromosom.

Mutationer
En mutation er en ændring i arveanlægget. Der kan være tale om en ændring af kromosomantallet samt tab eller omrokering af en større eller mindre del af et eller flere kromosomer. Når mutationen sker i kønscellerne, kan den ved sammensmeltningen af æg og sædcellen gives videre til et kommende barn. Man taler da om en nyopstået mutation, dvs. arveanlægget forekommer for første gang i slægten hos det nyfødte barn. Ved fornyet graviditet i familien er der ikke forøget sandsynlighed for, at nye fostre får samme mutation. Derimod vil barnet, som har fået mutationen, kunne videregive denne ved en af de arvegange, som er skitseret ovenfor.

Før befrugtningen modnes kønsceller gennem deling, hvorved antallet af kromosomer reduceres til 23 enkelte kromosomer. Det er ved denne deling, der kan opstå nye mutationer.

Ved delingen af de 23 kromosompar kan det ske, at et par ikke deles, men går til den samme ny celle. Herved kommer de to nye celler til at indeholde henholdsvis 22 og 24 kromosomer. Ved befrugtning vil der således dannes et foster, der enten mangler et kromosom eller har et for meget.

Ved delingen af kønscellerne vil kromosomerne lægge sig parvist ved siden af hinanden, og der sker en overkrydsning mellem dem. Ved denne overkrydsning vil der ske en udveksling af kromosommateriale, dvs et stykke fra det ene kromosom vil bytte plads med et tilsvarende stykke fra det andet kromosom. Der sker herved en tilfældig blanding af arveanlæggene på de to kromosomer, som individet har fået fra henholdsvis sin far og mor. De modne kønsceller vil således bestå af forskellige kombinationer af de anlæg, individet selv har arvet fra sine forældre.

Ved overkrydsningen kan der ske en uens udveksling af kromosommateriale, så de to kromosomer ikke mere indeholder samme genetiske materiale. Ligeledes kan der ske en udveksling mellem forskellige kromosompar, eller et kromosomstykke kan blive „vendt på hovedet" ved udvekslingen.

Mange kromosomfejl vil betyde, at der ikke vil ske en befrugtning, eller at fosteret ikke er levedygtigt og derfor tidligt bliver aborteret.

Ændringer i antallet af kromosomer
Ved monosomi er der et kromosom for lidt. Dette kendes kun ved kønskromosomerne, hvor det ene x-kromosom kan mangle hos piger. Dette medfører Turner syndrom.

Ved trisomi er der et kromosom for meget. Det forekommer ved flere forskellige kromosomer. Et barn med et ekstra kromosom nr. 21 (trisomi 21) vil have Down syndrom. Mere sjældent er trisomi13 (Patau syndrom) og trisomi 18 (Edwards syndrom). Trisomi ved flere af de autosomale kromosomer vil medføre et ikke levedygtigt foster, der bliver aborteret.

Når der er et ekstra x-kromosom, vil drenge have Klinefelter syndrom (47-xxy). Drenge kan ligeledes have et ekstra y- kromosom (47-xyy). Piger med tre x-kromosomer har triple
x-syndrom.

Ved kønskromosomerne har man endvidere fundet polysomi, hvor der kan være op til tre ekstra kønskromosomer, f.eks. 49 xxxxx, 49 xxxxy eller 49 xxxyy. Jo flere ekstra kønskromosomer der er, des mere vil udviklingen være påvirket.

Ændringer i kromosomets struktur
I forbindelse med den nævnte overkrydsning kan der ske forskellige forandringer i kromosomstrukturen. Mange af disse har ingen konsekvenser og vil sjældent blive opdaget. Andre kan resultere i, at barnet fødes med et handicap.

Under kønscelledelingen kan et stykke af et kromosom knække af og flytte sig hen på et andet kromosom. Der dannes en translokation. Hvis alt kromosommaterialet forbliver på de 23 kromosomer, som videregives ved befrugtningen, vil det kommende individ få en balanceret translokation, idet der hverken er tilført eller fjernet genetisk materiale. Individet vil udvikle sig normalt, men kommende børn kan udvikle sygdom.

Hos et individ med en balanceret translokation kan der ved delingen af kønscellerne ske en adskillelse af de to kromosomer, der indeholder henholdsvis for meget og for lidt genetisk materiale. Derved vil kønscellen også komme til at indeholde for meget henholdsvis for lidt genetisk materiale, som videregives til et kommende foster.

Når der mangler et kromosomstykke, betegnes mutationen en deletion. Der kan både være tale om, at et endestykke mistes, eller at der mistes et større eller mindre stykke inde på kromosomet.

Når der er et kromosomstykke for meget, dvs. der er en fordobling af en del af det genetiske materiale, betegnes mutationen en duplikation.

Når et kromosom knækker to steder, og det mellemliggende stykke „vendes på hovedet", før stykkerne samles igen, opstår en inversion. Der er hverken for meget eller for lidt genetisk materiale, men generne kommer til at sidde omvendt på et mindre stykke af kromosomet. Derved bliver de inaktive.

Endelig kan et kromosom miste et mindre stykke i begge ender, hvorefter de to ender knytter sig sammen. Herved dannes et ringkromosom. Det kan have meget forskellige konsekvenser, selv for tilsyneladende ens ringkromosomer.

Ændringer i DNA-molekylet
Ændringer, som sker i selve DNA-molekylet i det enkelte gen, betegnes punktmutationer. Sådanne mutationer betyder, at genets eller dele af genets information ikke kan „læses", hvorved der kan opstå en fejludvikling eller sygdom.

Mosaik
Der kan meget tidligt i fostrets udvikling ske en mutation i forbindelse med de celledelinger, der hele tiden finder sted, hvorved antallet af kromosomer bliver forskelligt i de to nydannede celler. Der dannes en mosaik, hvor individet vil bestå dels af celler med normalt kromosomantal, dels af celler med forskelligt antal kromosomer. Antallet af celler med et afvigende antal kromosomer vil være afhængig af, hvor tidligt mutationen sker. Jo tidligere mutationen sker, des flere celler vil have kromosomfejlen. Dette fænomen kan forekomme ved f.eks. Down syndrom og Turner syndrom.

Varierende ekspressivitet
Mange arvelige egenskaber har forskellig ekspressivitet, dvs. de viser sig i varierende grad hos det enkelte individ. Det kendes f.eks. ved arvelige sygdomme som neurofibromatosis Recklinghausen og tuberøs sklerose. Det kan skyldes genkombinationen hos det enkelte individ, hvor andre gener har betydning for, i hvilken grad et givet anlæg kommer til udtryk. Ligeledes kan det skyldes ydre miljømæssige faktorer.

I nogle tilfælde vil et dominant arveanlæg slet ikke komme til udtryk hos alle individer, der har arvet det pågældende gen. Man siger, at genet har ufuldstændig penetrans eller gennemslagskraft. Dette kan være forklaringen på, at en dominant arvelig sygdom tilsyneladende springer et slægtled over.

Den varierende ekspressivitet og penetrans betyder, at man ved nogle arvelige handicap f.eks. ikke kan forudsige, hvor alvorligt det vil udvikle sig. Der kan være meget store variationer inden for samme familie.

Imprinting
I nogle tilfælde har det vist sig, at der er stor forskel på, om en genetisk fejl sidder på det kromosom, barnet har arvet fra faderen, eller det, der er arvet fra moderen. Det gælder f.eks. for Angelman syndrom og Prader Willi syndrom, der begge skyldes samme genetiske fejl. Når fejlen findes på det kromosom, som kommer fra moderen, giver det Angelman syndrom. Når det sidder på det kromosom, der kommer fra faderen, giver det Prader Willi syndrom. Selvom de to kromosomer tilsyneladende er ens, må de således have forskellige funktioner, afhængig af hvilket køn de stammer fra. Dette fænomen kaldes imprinting eller genetisk prægning.

Kromosom og DNA-analyser
Undersøgelser af arveanlægget kan ske, når et individ har et handicap, der kan skyldes en kendt genetisk afvigelse, eller når der er en begrundet mistanke om, at et foster kan have arvet et handicap.

Ved fosterundersøgelser foretages en undersøgelse på kromosomniveau, når mistanken er generel, f.eks. begrundet i moderens alder. Her undersøges først og fremmest antallet af kromosomer og større kromosomafvigelser.

Figur 4: DNA analyse kan bl.a. foretages ved at bestemme rækkefølgen af DNA-molekylets byggesten, en såkaldt sekvensanalyse

 

Ved mange handicap er der tale om så små afvigelser i det genetiske materiale, at det ikke kan ses ved en almindelig kromosomanalyse. Man kan da foretage en DNA-analyse, hvor man undersøger, om der er en bestemt genetisk fejl tilstede. Men det forudsætter, at man har en mistanke om en bestemt fejl, samt at denne er lokaliseret.

I de tilfælde, hvor man kun kender den omtrentlige placering af den genetiske fejl, men ikke selve fejlen, vil det være nødvendigt at undersøge begge forældre og eventuelt flere slægtninge for at kunne afgøre, om en sygdom er arvet.